Implicació de la senyalització dependent de Gsα en l’establiment de la massa cel·lular β

Abstract

La regulación y potenciación de la proliferación de la célula β pancreática es un objetivo principal en la prevención y/o retardo de la diabetes. Su replicación se regula a través de un proceso dinámico, siendo muy elevada en el estado embrionario hasta el nacimiento y disminuyendo gradualmente durante la etapa posnatal, manteniéndose en niveles muy bajos durante la edad adulta. Las vías de señalización que regulan este descenso son poco conocidas.

Este estudio pretende establecer el papel de las vías Gsα-dependientes que actúan a través del segundo mensajero AMPc en la regulación de la masa celular β durante la etapa postnatal temprana. Para esta tesis hemos generado ratones deficientes para Gsα en célula β (β-GsαKO). En primer lugar hemos realizado una caracterización fenotípica de este modelo animal tanto a nivel de la homeostasis de la glucosa como a nivel del compartimento β pancreático, mostrando una clara intolerancia la glucosa junto con una reducción en la masa celular β así como en los niveles de proliferación des de una etapa postnatal temprana. Por otro lado el estudio de los determinantes moleculares responsables de las alteraciones observadas en el establecimiento de la masa celular β, pone en manifiesto un defecto claro en la señalización Gs-AMPc/PKA así como en la señalización de la insulina/igf1. El defecto en la vía de la insulina se observa tanto a nivel de ligando como a nivel de receptor con una alteración en la distribución de las isoformas así como en la propia activación de la vía para estimular la proliferación de la célula β en respuesta a insulina. De hecho, hemos visto una relación sinérgica dependiente entre las dos vías de señalización Gs-AMPc/PKA y insulina en la potenciación de la proliferación en respuesta a diferentes mitogenos.

Esta tesis revela la importancia de la señalización mediada por AMPc en el establecimiento de la masa de célula β durante la etapa posnatal temprana. Además, demuestra de forma preliminar la existencia de una conexión entre el AMPc y la señalización intracelular mediada por la insulina en la célula β.