1 Prognostic factors and outcome of patients with lymphoproliferative disorders who receive treatment with chimeric antigen receptor T-cells

Abstract

El mal pronòstic dels pacients amb limfoma difús de cèl·lules B grans en recaiguda o refractari ha millorat significativament des de la incorporació de la teràpia de cèl·lules T-CAR. Tot i aquests enormes avenços, aproximadament el 60% dels pacients infosos progressaran, cosa que s’associa amb una mitjana de supervivència aproximada de 6 mesos i taxes de resposta a les estratègies de rescat inferiors al 25%. Finalment, la teràpia amb limfòcits T-CAR no està exempta de toxicitat a curt i/o llarg termini que disminueix la supervivència d’alguns pacients. En conjunt, no hi ha dubte que una acurada selecció de pacients és clau per identificar quins candidats tenen una probabilitat més gran de beneficiar-se d’aquesta teràpia. Aquesta Tesi Doctoral està composta per tres estudis clínics que analitzen dades de vida real de les teràpies T-CAR axi-cel i tisa-cel. En tots ells es va observar un perfil de seguretat similar al dels assajos pivotals, encara que un ús més freqüent de tocilizumab i corticoides va conduir a una menor incidència de síndrome d’alliberament de citocines (SAC) i neurotoxicitat (NT) greus. Entre els productes, els pacients tractats amb axi-cel van presentar taxes més altes de SAC i NT que els receptors de tisa-cel, cosa que va portar a un major ús d’agents immunosupressors, hospitalització i infeccions. Els pacients amb LDH sèrica elevada, més de 2 línies de tractament prèvies o aquells amb mal estat general van presentar un risc més gran de SAC i/o NT greu. Pel que fa a l’eficàcia, les taxes de resposta i els resultats de supervivència van ser comparables als dels assaigs pivotals. No hi va haver diferències significatives en la supervivència entre tots dos productes a l’anàlisi per intenció de tractar modificat. Entre les característiques prèvies al tractament associades amb eficàcia, identifiquem que nivells elevats de LDH i volum metabòlic tumoral, juntament amb un estat general deteriorat, es van associar a una pitjor supervivència lliure de progressió. L’avaluació de resposta al mes post-infusió va predir els resultats de la teràpia T-CAR i va identificar els pacients en remissió parcial amb alt risc de progressió. En conclusió, els tres estudis que integren aquesta tesi doctoral van aconseguir identificar variables que, abans o després de la infusió de limfòcits T-CAR, són capaços de predir el resultat dels pacients que reben aquestes teràpies.

El pronóstico sombrío de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario ha mejorado significativamente desde la incorporación de la terapia de células T-CAR. A pesar de estos enormes avances, aproximadamente el 60% de los pacientes infundidos progresarán, lo que se asocia con una mediana de supervivencia aproximada de 6 meses y tasas de respuesta a las estrategias de rescate inferiores al 25%. Finalmente, la terapia con linfocitos T-CAR no está exenta de toxicidad a corto y/o largo plazo que disminuye la supervivencia de algunos pacientes. En conjunto, no cabe duda de que una cuidadosa selección de pacientes es clave para identificar qué candidatos tienen una mayor probabilidad de beneficiarse de esta terapia. Esta Tesis Doctoral está compuesta por tres estudios clínicos que analizan datos de vida real de las terapias T-CAR axi-cel y tisa-cel. En todos ellos se observó un perfil de seguridad similar al de los ensayos pivotales, aunque un mayor uso de tocilizumab y corticoides condujo a una menor incidencia de síndrome de liberación de citocinas (SLC) y neurotoxicidad (NT) graves. Entre los productos, los pacientes tratados con axi-cel presentaron tasas más altas de SLC y NT que los receptores de tisa-cel, lo que llevó a un mayor uso de agentes inmunosupresores, hospitalización e infecciones. Los pacientes con LDH sérica elevada, más de 2 líneas de tratamiento previas o aquellos con mal estado general presentaron un mayor riesgo de SLC y/o NT grave. En cuanto a la eficacia, las tasas de respuesta y los resultados de supervivencia fueron comparables a los de los ensayos pivotales. No hubo diferencias significativas en la supervivencia entre ambos productos en el análisis por intención de tratar modificado. Entre las características previas al tratamiento asociadas con eficacia, identificamos que niveles elevados de LDH y volumen metabólico tumoral, junto a un estado general deteriorado, se asociaron a una peor supervivencia libre de progresión. La evaluación de respuesta al mes post-infusión predijo los resultados de la terapia T-CAR e identificó a los pacientes en remisión parcial con alto riesgo de progresión. En conclusión, los tres estudios que integran esta tesis doctoral lograron identificar variables que, antes o después de la infusión de linfocitos T-CAR, son capaces de predecir el resultado de los pacientes que reciben estas terapias.

The dismal prognosis of patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma has significantly improved since the advent of CAR T-cell therapy. Despite these enormous advances, approximately 60% of infused patients will eventually progress, which is associated with a median overall survival of 6 months and response rates to salvage strategies inferior to 25%. Finally, CAR T-cell therapy is not devoid of short and/or long-term toxicity that diminish the survival of some patients. Altogether, it is beyond doubt that a careful patient selection is key to identify which candidates have a higher chance of benefitting from CAR-T therapy. The Doctoral Thesis presented herein is composed by three clinical studies analyzing real-world data of axi-cel and tisa-cel CAR-T therapies. In all of them, a similar safety profile to the pivotal trials was observed, although a higher use of tocilizumab and steroids led to a lower incidence of severe CRS and ICANS. Among products, patients treated with axi-cel had higher rates of CRS and ICANS then tisa-cel recipients, leading to an increased use of immunosuppressive agents, hospital stay and infections. Patients with increased serum LDH, more than 2 prior lines of treatment or those harboring a poor PS presented an increased risk of severe CRS and/or ICANS. Regarding efficacy, the response rates and survival outcomes were comparable to the pivotal trials. There were no significant differences in survival between both products in the modified intention to treat analysis. Among pretreatment characteristics associated with efficacy, we identified high LDH levels, TMTV values and a poor PS to be associated with a worse PFS. The 1-month post-infusion assessment was predictive of CAR T-cell outcomes and identified patients in partial remission at high risk of disease progression. In conclusion, the three studies that represent the body of this doctoral thesis accomplished to identify variables that prior or after CAR-T infusion are able to predict the outcome of patients receiving these therapies.