Blood free-IgE concentration as a predictor factor of responsiveness to anti-IgE treatment in allergic severe asthma patients

Abstract

La base de la nostra comprensió actual de les al·lèrgies comença amb el descobriment de la IgE a mitjans de la dècada de 1960. Tota la teoria de la fisiologia i fisiopatologia de les malalties al·lèrgiques, incloent rinitis i asma, data d'aquest període. Entre les regions clau d'IgE identificades, hi havia la porció Fab (fragment antigen binding) que té la capacitat de capturar al·lèrgens, i el domini Cε3, a través del qual la IgE s'uneix al seu receptor de membrana. Llavors es va postular que bloquejar la IgE a nivell del domini Cε3 impediria que s'unís al seu receptor i, per tant, s’impediria l’activació de la cascada al·lèrgica. Aquest va ser l'inici del desenvolupament de l'omalizumab, un anticòs monoclonal amb efecte anti-IgE. Revisem la fisiopatologia de la malaltia al·lèrgica i descrivim el desenvolupament clínic d'omalizumab. També revisem els beneficis del tractament amb omalizumab que aparentment no estan relacionats amb les al·lèrgies, com el seu efecte sobre la immunitat i la remodelació bronquial. Com a resultat, tenia sentit considerar que mesurar la quantitat d'IgE bloquejada per omalizumab (o alternativament la concentració d'IgE lliure) després d'un cert període de temps de tractament, podria ser un biomarcador útil per predir la resposta al tractament. En aquest estudi prospectiu volíem determinar si la concentració d'IgE lliure en sang després de sis mesos de tractament amb omalizumab podia predir quins pacients mostrarien una resposta clínica positiva a llarg termini. Vam definir quatre grups de resposta, segons els canvis en el valor de FEV1, la dosi decreixent de corticoides orals i omalizumab, i un índex compost que englobava els tres paràmetres. Es va observar que el percentatge de pacients responedors segons FEV1 era del 45,2%, segons la disminució de la dosi d'omalizumab del 64,5%, segons la disminució de la dosi de corticoides orals 48,4% i segons l'índex compost combinant els tres criteris 77,4%. La IgE total en sang va augmentar 2,7 vegades al sisè mes, per disminuir al mes 30 en 1,8 vegades. El percentatge d'IgE lliure després de sis mesos de tractament amb omalizumab va ser del 2,33%. La concentració mitjana d'IgE lliure en pacients responedors no va mostrar diferències estadísticament significatives entre grups. En conseqüència, la concentració d'IgE lliure en sang després de sis mesos de tractament amb omalizumab no va ser un predictor de resposta al tractament.

La base de nuestra comprensión actual de las alergias comienza con el descubrimiento de la IgE a mediados de la década de 1960. Toda la teoría de la fisiología y fisiopatología de las enfermedades alérgicas, incluyendo rinitis y asma, data de este periodo. Entre las regiones clave de IgE identificadas, estaba la porción Fab (fragmento antígeno binding) que tiene la capacidad de capturar alérgenos, y el dominio Cε3, a través del cual la IgE se une a su receptor de membrana. Entonces se postuló que bloquear la IgE a nivel del dominio Cε3 impediría que se uniera a su receptor y, por lo tanto, se impediría la activación de la cascada alérgica. Este fue el inicio del desarrollo del omalizumab, un anticuerpo monoclonal con efecto anti-IgE. Revisamos la fisiopatología de la enfermedad alérgica y describimos el desarrollo clínico de omalizumab. También revisamos los beneficios del tratamiento con omalizumab que aparentemente no están relacionados con las alergias, como su efecto sobre la inmunidad y la remodelación bronquial. Como resultado, tenía sentido considerar que medir la cantidad de IgE bloqueada por omalizumab (o alternativamente la concentración de IgE libre) después de un cierto periodo de tiempo de tratamiento, podría ser un biomarcador útil para predecir la respuesta al tratamiento. En este estudio prospectivo queríamos determinar si la concentración de IgE libre en sangre después de seis meses de tratamiento con omalizumab podía predecir qué pacientes mostrarían una respuesta clínica positiva a largo plazo. Definimos cuatro grupos de respuesta, según los cambios en el valor de FEV1, la dosis decreciente de corticoides orales y omalizumab, y un índice compuesto que englobaba los tres parámetros. Se observó que el porcentaje de pacientes respondedores según FEV1 era del 45,2%, según la disminución de la dosis de omalizumab del 64,5%, según la disminución de la dosis de corticoides orales 48,4% y según el índice compuesto combinando los tres criterios 77,4%. La IgE total en sangre aumentó 2,7 veces al sexto mes, para disminuir al mes 30 en 1,8 veces. El porcentaje de IgE libre después de seis meses de tratamiento con omalizumab fue del 2,33%. La concentración media de IgE libre en pacientes respondedores no mostró diferencias estadísticamente significativas entre grupos. En consecuencia, la concentración de IgE libre en sangre después de seis meses de tratamiento con omalizumab no fue un predictor de respuesta al tratamiento.

The basis of our current understanding of allergies begins with the discovery of IgE in the mid-1960s. The whole theory of the physiology and pathophysiology of allergic diseases, including rhinitis and asthma, dates from that period. Among the key regions of IgE identified were the Fab (fragment antigen binding) portion that has the ability to capture allergens, and the Cε3 domain, through which IgE binds to its membrane receptor. It was then postulated that blocking IgE at the level of the Cε3 domain would prevent it from binding to its receptor and thus set in motion the allergic cascade. This was the beginning of the development of omalizumab, a monoclonal antibody with an anti-IgE effect. We review the pathophysiology of allergic disease and trace the clinical development of omalizumab. We also review the benefits of omalizumab treatment that are apparently unrelated to allergies, such as its effect on immunity and bronchial remodeling. As a result, it made sense to consider that measuring the amount of blocked IgE by omalizumab (or alternatively the free-IgE concentration) after a certain period of time of treatment, could be a helpful biomarker to predict the response to treatment. In this prospective study we wanted to determine whether the concentration of free IgE in blood after six months of treatment with omalizumab could predict which patients would show a positive clinical response in the long term. We defined four groups of responders, according to changes in FEV1 value, decreasing dose of oral corticosteroids and omalizumab, and a composite index encompassing all three parameters. It was observed that the percentage of responding patients according to FEV1 was 45.2%, according to the decrease in the dose of omalizumab 64.5%, according to the decrease in the dose of oral corticosteroids 48.4% and according to the composite index combining the three criteria 77.4%. Total IgE in blood increased 2.7-fold at month six to decrease at month 30 to 1.8-fold. The percentage of free IgE after six months of omalizumab treatment was 2.33%. The mean free IgE concentration in responder patients did not show statistically significant differences between groups. Consequently, the concentration of free IgE in blood after six months of treatment with omalizumab was not a predictor of response to treatment.