Estudio de los factores de riesgo de desarrollo de epilepsia tras una hemorragia subaracnoidea aneurismática

Abstract

Introducció: les crisis epilèptiques són una complicació freqüent de l'hemorràgia subaracnoidal aneurismàtica (aHSA), tant en fase precoç com remota: 10-20% de crisis simptomàtiques agudes, 12-25% de desenvolupament d'epilèpsia a 5 anys. Comparada amb altres tipus de lesió cerebral, l'aHSA presenta avantatges de cara a l'estudi de l'epileptogènesi després d'una lesió cerebral adquirida: pacients més joves, menys comorbiditats i taxa d'epilèpsia secundària substancialment més gran que altres etiologies estructurals (ex.: ictus isquèmic 6%, hemorràgia intracerebral 12%). A més, el desenvolupament de crisi després d'una HSA s'ha associat a més mortalitat i pitjor recuperació funcional i cognitiva, de manera que prevenir aquestes crisis podria contribuir a una millora del pronòstic. El procés d'epileptogènesi pot arribar a perllongar-se durant anys fins a l'aparició de la primera manifestació clínica, cosa que ofereix una finestra de tractament per fer servir teràpies modificadores. No obstant, aquesta estratègia requereix una identificació precoç i precisa dels pacients en risc. A més, la identificació d'aquesta població diana ajudaria a aprofundir en l'estudi dels mecanismes fisiopatològics subjacents al procés d'epileptogènesi, facilitant la identificació de noves dianes terapèutiques.

Objectius: determinar la taxa de desenvolupament d'epilèpsia després d'una aHSA i identificar els paràmetres clínics, electroencefalogràfics i de neuroimatge capaços de predir precoçment el risc d'epilèpsia. A més, ens vam proposar dissenyar un model predictiu que combinés aquests factors permetent identificar amb fiabilitat aquells pacients amb alt risc de desenvolupar epilèpsia post-HSA.

Mètodes: es van dur a terme dos estudis multicèntrics, retrospectius i longitudinals de pacients adults amb diagnòstic confirmat d'aHSA. Es van recollir i avaluar les característiques clíniques (n=419) i les troballes de proves complementàries (EEG i TC cerebral, n=278), així com la presència de crisi d'inici precoç (≤7 dies des del sagnat), i el desenvolupament d'epilèpsia a llarg termini. L'epilèpsia post-HSA es va definir com l'aparició de crisis remotes no provocades >7 dies després de l'hemorràgia. Es van fer servir models de regressió múltiple de Cox per identificar les variables associades de forma independent amb el desenvolupament d'epilèpsia. El model de regressió amb millor ajustament es va utilitzar per dissenyar una escala predictiva, el rendiment de la qual es va avaluar en una cohort de validació externa de 308 pacients mitjançant una anàlisi de corba ROC.

Resultats: cinquanta pacients (11.9%) van desenvolupar epilèpsia post-HSA. Els factors clínics associats de forma independent van ser una puntuació basal més alta a l'escala de Rankin modificada (mRS) (HR 4.74[1.8-12.4], p=0.001), la puntuació Vasograde (HR 2.45[1.4-4.2], p= 0.001), el tractament quirúrgic de l’aneurisma (HR 2.77[1.6-4.9], p=0.001) i l'aparició de crisi d'inici precoç (HR 1.84[1.0-3.4], p=0.05). També es va identificar un risc més gran de desenvolupament d'epilèpsia en pacients amb lesions corticals a la TC cerebral (HR 2.6[1.3-5.2],p 0.009), anomalies focals no epileptiformes (HR 3.7[1.6-8.2],p 0.002) i descàrregues epileptiformes focals a l'EEG (HR 6.7[2.8-15.8],p <0.001). L'escala predictiva proposada (RISE) puntuava els pacients de 0 a 5 punts en base als predictors clínics identificats prèviament, estratificant-los en tres grups: risc baix (0-1), moderat (2-3) i alt (4-5) (taxa d'epilèpsia 2.9%, 20.8% i 75.7%, respectivament). A la cohort de validació, l'escala va mostrar una distribució similar del risc i una bona capacitat predictiva (AUC 0.82; IC95% 0.74-0.90).

Conclusions: els predictors clínics independents per al desenvolupament d'epilèpsia post-HSA van ser un major mRS basal, més puntuació Vasograde, el tractament quirúrgic i la presència de crisi d'inici precoç. Els predictors paraclínics van ser la presència d'afectació cortical a la TC cranial i d'anomalies focals a l'EEG. La combinació de les variables en una escala predictiva (RISE) va permetre estratificar els pacients segons el risc d'epilèpsia amb alta fiabilitat (AUC>80%).

Introducción: las crisis epilépticas son una complicación frecuente de la hemorragia subaracnoidea aneurismática (aHSA), tanto en fase precoz como remota: 10-20% de crisis sintomáticas agudas, 12-25% de desarrollo de epilepsia a 5 años. Comparada con otros tipos de lesión cerebral, la aHSA presenta ventajas de cara al estudio de la epileptogénesis tras una lesión cerebral adquirida: pacientes más jóvenes, menos comorbilidades y tasa de epilepsia secundaria sustancialmente mayor que otras etiologías estructurales (ej.: ictus isquémico 6%, hemorragia intracerebral 12%). Además, el desarrollo de crisis tras una HSA se ha asociado a mayor mortalidad y peor recuperación funcional y cognitiva, con lo que prevenir estas crisis podría contribuir a una mejora del pronóstico. El proceso de epileptogénesis puede llegar a prolongarse durante años hasta la aparición de la primera manifestación clínica, lo que ofrece una ventana de tratamiento para emplear terapias modificadoras. No obstante, esta estrategia requiere de una identificación precoz y precisa de los pacientes en riesgo. Además, la identificación de esta población diana ayudaría a profundizar en el estudio de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al proceso de epileptogénesis, facilitando la identificación de nuevas dianas terapéuticas.

Objetivos: determinar la tasa de desarrollo de epilepsia tras una aHSA e identificar los parámetros clínicos, electroencefalográficos y de neuroimagen capaces de predecir precozmente el riesgo de epilepsia. Además, nos propusimos diseñar un modelo predictivo que combinara estos factores permitiendo identificar con fiabilidad aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar epilepsia post-HSA.

Métodos: se llevaron a cabo dos estudios multicéntricos, retrospectivos y longitudinales de pacientes adultos con diagnóstico confirmado de aHSA. Se recogieron y evaluaron las características clínicas (n=419) y los hallazgos de pruebas complementarias (EEG y TC cerebral, n=278), así como la presencia de crisis de inicio precoz (≤7 días desde el sangrado), y el desarrollo de epilepsia a largo plazo. La epilepsia post-HSA se definió como la aparición de crisis remotas no provocadas >7 días tras la hemorragia. Se emplearon modelos de regresión múltiple de Cox para identificar las variables asociadas de forma independiente con el desarrollo de epilepsia. El modelo de regresión con mejor ajuste se utilizó para diseñar una escala predictiva cuyo rendimiento se evaluó en una cohorte de validación externa de 308 pacientes mediante un análisis de curva ROC.

Resultados: cincuenta pacientes (11.9%) desarrollaron epilepsia post-HSA. Los factores clínicos asociados de forma independiente fueron una puntuación basal más alta en la escala de Rankin modificada (mRS) (HR 4.74[1.8-12.4], p=0.001), la puntuación Vasograde (HR 2.45[1.4-4.2], p=0.001), el tratamiento quirúrgico del aneurisma (HR 2.77[1.6-4.9], p=0.001) y la aparición de crisis de inicio precoz (HR 1.84[1.0-3.4], p=0.05). También se identificó un mayor riesgo de desarrollo de epilepsia en pacientes con lesiones corticales en la TC cerebral (HR 2.6[1.3-5.2],p 0.009), anomalías focales no epileptiformes (HR 3.7[1.6-8.2],p 0.002) y descargas epileptiformes focales en el EEG (HR 6.7[2.8-15.8],p <0.001). La escala predictiva propuesta (RISE) puntuaba a los pacientes de 0 a 5 puntos en base a los predictores clínicos identificados previamente estratificándolos en tres grupos: riesgo bajo (0-1), moderado (2-3) y alto (4-5) (tasa de epilepsia 2.9%, 20.8% y 75.7%, respectivamente). En la cohorte de validación, la escala mostro una distribución similar del riesgo y una buena capacidad predictiva (AUC 0.82; IC95% 0.74-0.90).

Conclusiones: los predictores clínicos independientes para el desarrollo de epilepsia post-HSA fueron un mayor mRS basal, una mayor puntuación Vasograde, el tratamiento quirúrgico y la presencia de crisis de inicio precoz. Los predictores paraclínicos fueron la presencia de afectación cortical en la TC craneal y de anomalías focales en el EEG. La combinación de las variables en una escala predictiva (RISE) permitió estratificar a los pacientes según su riesgo de epilepsia con alta fiabilidad (AUC>80%).

Introduction: Seizures are a common complication of aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) in both acute and late stages: 10-20% acute symptomatic seizures, 12-25% epilepsy rate at five years. Compared to other acute brain injuries, aSAH provides advantages as a model of acquired epilepsy: patients are younger, have fewer comorbidities and their rate of epilepsy is significantly higher than in other structural causes (ischemic stroke 6%, intracerebral hemorrhage 12%). Furthermore, there is a notable correlation between post-SAH seizures and significantly increased mortality and severe disability. Therefore, preventing such seizures might potentially improve the prognosis for patients. The epileptogenic process initiates immediately after brain injury and persists within a range from days to years until the first clinical manifestation appears. Although the latency provides an opportunity to implement disease-modifying therapies, this strategy requires an early and precise identification of patients at higher risk of developing epilepsy. In addition, this capability would be helpful to understand the underlying mechanisms of epileptogenesis, which could be targeted for preventive therapies.

Objectives: Our aim was to determine the rate of the development of epilepsy after aSAH and identify early clinical, electroencephalogram (EEG) and computed tomography (CT) findings that could predict long-term epilepsy. In addition, we aimed to design a predictive model combining those factors to identify the patients at higher risk of developing post-SAH epilepsy.

Methods: We conducted two multicenter, retrospective, longitudinal studies involving adult patients with aneurysmal SAH. We collected and evaluated clinical characteristics (n=419), paraclinical findings (EEG and brain CT, n=278), as well as the rate of early-onset seizures (≤7 days from SAH onset), and development of epilepsy. Post-SAH epilepsy was defined as the occurrence of remote unprovoked seizures >7 days from the bleeding. Multiple Cox regression models were used to identify the variables independently associated with epilepsy development. The best-fitting regression model was used to design a predictive score, whose performance was evaluated in an external validation cohort of 308 patients using ROC curve analysis.

Results: In our sample, 50 patients (11.9%) developed post-SAH epilepsy. Higher premorbid modified Rankin Score (mRS) (HR 4.74 [1.8-12.4], p=0.001), Vasograde score (HR 2.45 [1.4-4.2], p=0.001), surgical treatment (HR 2.77 [1.6-4.9], p=0.001), and the presence of early-onset seizures (EOS) (HR 1.84 [1.0-3.4], p=0.05) were the clinical factors independently associated with the development of epilepsy. Multiple Cox regression analysis also showed a higher risk of long-term epilepsy in patients with cortical lesions on brain CT (HR 2.6 [1.3-5.2], p 0.009), focal non-epileptiform EEG abnormalities (HR 3.7 [1.6-8.2], p 0.002), and focal epileptiform discharges (HR 6.7 [2.8-15.8], p <0.001). The proposed prediction scale (RISE) scored patients based on the previously identified clinical predictors, with a score ranging from 0 to 5 points, and stratified them into three groups: low (0-1), moderate (2-3), and high (4-5) risk (2.9%, 20.8%, and 75.7% remote epilepsy rate, respectively). In the validation cohort, the proposed scale yielded a similar risk distribution and good predictive power for epilepsy development (AUC 0.82; 95%CI 0.74-0.90).

Conclusions: The independent clinical predictors for the development of post-SAH epilepsy were higher premorbid mRS, higher Vasograde score, surgical treatment, and the presence of early-onset seizures. The paraclinical predictors were the presence of cortical involvement on cranial CT and focal EEG abnormalities. Combining these variables in a prediction scale (RISE) allowed to stratify patients according to their risk of epilepsy with high reliability (AUC >80%).