Alteraciones en la expresión del perfil transcripcional de los tejidos adiposos visceral y subcutáneo y del peritoneo visceral en la obesidad antes y después del bypass gastroyeyunal en Y de Roux en un modelo experimental en ratas

Abstract

Introducció i justificació científica: L'obesitat és una malaltia complexa que afecta diverses vies metabòliques i hormonals a nivell tissular i sistèmic. L'acumulació excessiva de greix en els teixits provoca alteracions a nivell histològic que condicionen el seu correcte funcionament, però encara es desconeix com evolucionen aquestes alteracions després dels tractaments de l'obesitat. La cirurgia bariàtrica (CB) és el tractament que ha demostrat ser més eficient per restablir el metabolisme normal de l'organisme i mantenir-lo a llarg termini, però no està clar per quines vies ho aconsegueix.

Hipòtesi i objectius: La nostra hipòtesi és que la CB provoca canvis en l'expressió del perfil transcripcional i en la histologia dels teixits que reverteix les alteracions observades en l'obesitat i millora els seus efectes adversos. A més, aquests canvis varien segons el teixit, incloent el teixit adipós visceral (TAv) i subcutani (TAsc), així com en el peritoneu visceral (PERv). El nostre objectiu és determinar els canvis en l'expressió del perfil transcripcional que indueix la CB en aquests teixits en un model experimental d'obesitat induïda amb dieta (OID) en rates, així com els canvis en l'àrea dels adipòcits, i associar-los amb la millora del perfil bioquímic, hormonal i d'inflamació en plasma.

Material i mètode: S'ha realitzat un model experimental d'OID hipercalòrica en 40 rates Sprague Dawley, mascles de 8 setmanes d'edat. Del grup obès (n=30), 13 van ser sotmeses a CB (bypass gastrojejunal en Y de Roux), 7 a intervenció de sham i 5 a canvi de dieta de hipercalòrica a estàndard. 10 van ser grup control (dieta estàndard). Es van determinar paràmetres ponderals, d'ingesta i marcadors bioquímics, hormonals i d'inflamació abans i després de la CB i de les altres intervencions, i es van relacionar amb l'evolució de la determinació de l'àrea dels adipòcits en TAv (mesenteri i epipló) i TAsc i amb l'evolució de l'expressió del perfil transcripcional d'aquests teixits i del PERv.

Resultats: L'obesitat va augmentar l'àrea dels adipòcits, en el TAsc més que en el TAv. La CB va disminuir la mida d'aquests en el TAv més que en el TAsc, i de manera més pronunciada que amb el canvi de dieta. L'obesitat va provocar canvis diferents en l'expressió del perfil transcripcional dels teixits, i la CB els va revertir de manera més significativa que el canvi de dieta. En el TAsc, l'obesitat va provocar un augment de l'expressió de gens diferencialment expressats (DEG) relacionats amb el sistema immunitari, i la CB els va disminuir, i va augmentar alguns relacionats amb la remodelació del teixit. En el TAv-mes, l'obesitat va augmentar els DEG relacionats amb el metabolisme d'àcids grassos i l'adipogènesi, i la CB va disminuir aquests i altres relacionats amb la funció mitocondrial i la remodelació de la matriu extracel·lular (MEC). En el PERv, l'obesitat va augmentar els DEG relacionats amb la remodelació de la MEC i la CB els va disminuir. Dels DEG de l'obesitat, els que la seva expressió va variar de manera significativa per efecte de la CB respecte al canvi de dieta en sentit contrari al que tenien en l'obesitat van ser: Adgrb1 en TAsc; Coq9 i Igfbpl1 en TAv-mes; i Adgrb1, Acaca, Csn1s1, Brca1, Ltbp2, Fgf3 i Clec3a en PERv. La CB va ser la que més va millorar el perfil bioquímic de l'obesitat.

Conclusions: L'obesitat provoca diferents canvis en els diferents TA i en el PERv tant a nivell de l'expressió del perfil transcripcional com de l'àrea dels adipòcits, i suggereix que la CB pot revertir part d'aquests canvis, millorant l'estat metabòlic de l'organisme.

Introducción y justificación científica: La obesidad es una enfermedad compleja que afecta diversas vías metabólicas y hormonales a nivel tisular y sistémico. El acúmulo excesivo de grasa en los tejidos provoca alteraciones a nivel histológico que condicionan su correcto funcionamiento, pero aún se desconoce cómo evolucionan estas alteraciones tras los tratamientos de la obesidad. La cirugía bariátrica (CB) es el tratamiento que ha demostrado ser más eficiente para restablecer el metabolismo normal del organismo y mantenerlo a largo plazo, pero no está claro por qué vías lo consigue.

Hipótesis y objetivos: Nuestra hipótesis es que la CB provoca cambios en la expresión del perfil transcripcional y en la histología de los tejidos que revierte las alteraciones observadas en la obesidad y mejora sus efectos adversos. Además, estos cambios varían según el tejido, incluyendo el tejido adiposo visceral (TAv) y subcutáneo (TAsc), así como en el peritoneo visceral (PERv). Nuestro objetivo es determinar los cambios en la expresión del perfil transcripcional que induce la CB en estos tejidos en un modelo experimental de obesidad inducida con dieta (OID) en ratas, así como los cambios del área de los adipocitos, y asociarlos con la mejoría del perfil bioquímico, hormonal y de inflamación en plasma.

Material y método: Se ha realizado un modelo experimental de OID hipercalórica en 40 ratas Sprague Dawley, machos de 8 semanas de edad. Del grupo obeso (n=30), 13 fueron sometidas a CB (bypass gastroyeyunal en Y de Roux), 7 a intervención de sham y 5 a cambio de dieta de hipercalórica a estándar. 10 fueron grupo control (dieta estándar). Se determinaron parámetros ponderales, de ingesta y marcadores bioquímicos, hormonales y de inflamación antes y después de la CB y de las demás intervenciones, y se relacionaron con la evolución de la determinación del área de los adipocitos en TAv (mesenterio y epiplón) y TAsc y la evolución de la expresión del perfil transcripcional de estos tejidos y del PERv.

Resultados: La obesidad aumentó el área de los adipocitos, en el TAsc más que en el TAv. La CB disminuyó el tamaño de estos en el TAv más que en el TAsc, y de forma más pronunciada que con el cambio de dieta. La obesidad provocó cambios diferentes en la expresión del perfil transcripcional de los tejidos, y la CB los revirtió de forma más significativa que el cambio de dieta. En el TAsc, la obesidad provocó el aumento de la expresión de genes diferencialmente expresados (DEG) relacionados con el sistema inmunitario, y la CB los disminuyó, y aumentó algunos relacionados con la remodelación del tejido. En el TAv-mes, la obesidad aumentó los DEG relacionados con el metabolismo de ácidos grasos y la adipogénsis, y la CB disminuyó estos y otros relacionados con la función mitocondrial y la remodelación de la matriz extracelular (MEC). En el PERv, la obesidad aumentó los DEG relacionados con la remodelación de la MEC y la CB los disminuyó. De los DEG de la obesidad, los que su expresión varió de forma significativa por efecto de la CB respecto el cambio de dieta en sentido contrario al que tenían en la obesidad fueron: Adgrb1 en TAsc; Coq9 e Igfbpl1 en TAv-mes; y Adgrb1, Acaca, Csn1s1, Brca1, Ltbp2, Fgf3 y Clec3a en PERv. La CB es la que mejoró más el perfil bioquímico de la obesidad.

Conclusiones: La obesidad provoca diferentes cambios en los distintos TA y en el PERv tanto a nivel de la expresión del perfil transcripcional como del área de los adipocitos, y sugiere que la CB puede revertir parte de estos cambios, mejorando el estado metabólico del organismo.

Introduction and Scientific Justification: Obesity is a complex disease that affects various metabolic and hormonal pathways at the tissue and systemic levels. The excessive accumulation of fat in tissues causes histological alterations that affect their proper functioning, but how these changes evolve after obesity treatments remains unknown. Bariatric surgery (BS) is the most effective treatment for restoring the body's normal metabolism and maintaining it in the long term, but the pathways by which it achieves this are unclear.

Hypothesis and Objectives: Our hypothesis is that BS induces changes in the expression of the transcriptional profile and in tissue histology that reverse the alterations observed in obesity and improve its adverse effects. Moreover, these changes vary by tissue, including visceral adipose tissue (VAT) and subcutaneous adipose tissue (SAT), as well as in visceral peritoneum (VP). Our objective is to determine the transcriptional profile changes induced by BS in these tissues in an experimental model of diet-induced obesity (DIO) in rats, as well as changes in adipocyte area, and to associate them with the improvement of biochemical, hormonal, and inflammatory profiles in plasma.

Materials and Methods: An experimental model of DIO was conducted in 40 male 8-week-old Sprague Dawley rats. Of the obese group (n=30), 13 underwent BS (Roux-en-Y gastric bypass), 7 had a sham surgery, and 5 switched from a high-calorie to a standard diet. Ten were in the control group (standard diet). Weight parameters, food intake, and biochemical, hormonal, and inflammatory markers were determined before and after BS and the other interventions. These were then correlated with changes in adipocyte area in VAT (mesentery -VAT-mes- and omentum -VAT-ome-) and SAT, as well as the evolution of the transcriptional profile expression in these tissues and the VP.

Results: Obesity increased adipocyte area, more so in SAT than in VAT. BS reduced adipocyte size more in VAT than in SAT, and more significantly than the diet change. Obesity caused different changes in transcriptional profile expression across tissues, and BS reversed these changes more significantly than diet modification. In SAT, obesity increased the expression of differentially expressed genes (DEGs) related to the immune system, and BS decreased them while increasing those related to tissue remodeling. In VAT-mes, obesity increased DEGs related to fatty acid metabolism and adipogenesis, and BS reduced these and others related to mitochondrial function and extracellular matrix (ECM) remodeling. In VP, obesity increased DEGs related to ECM remodeling, and BS decreased them. Of the obesity DEGs, those that changed significantly due to BS compared to diet modification in the opposite direction to obesity were: Adgrb1 in SAT; Coq9 and Igfbpl1 in VAT-mes; and Adgrb1, Acaca, Csn1s1, Brca1, Ltbp2, Fgf3, and Clec3a in VP. BS showed the most improvement in the biochemical profile of obesity.

Conclusions: Obesity causes different changes in various adipose tissues and VP both at the transcriptional profile expression level and in adipocyte area, suggesting that BS can reverse part of these changes, improving the organism's metabolic state.