Immune evasive mechanisms in breast cancer micrometastasis

Abstract

In metastasis, the existence of tumor cells overcoming the immune system during early organ seeding is crucial, yet the dynamics of tumor-immune interactions during micrometastasis remain unclear. Identifying the vulnerabilities of micrometastases before outbreaking into macrometastases can change therapeutic opportunities for metastasis. Here, we report a novel function of TIM3 in tumor cells, leading micrometastasis survival and immune-escape. Examining the immune selective pressure in breast cancer (BC) metastasis mouse models, we unexpectedly found TIM3 among the most upregulated genes in metastatic surviving BC cells. The selection of TIM3+ tumor cells, is specifically occurring during early seeding of micrometastasis, escaping the immune attack and acquiring stemness. Single-cell RNA-seq of CD45+ immune cells revealed reprogramming of immunosuppressive γδ T cells in TIM3+ micrometastasis, licensing the immune escape metastatic outbreak. Mechanistically, TIM3 loss led to reduced b-catenin signaling in tumor cells, diminishing aggressiveness. Clinical data confirmed increased TIM3+ tumor cells in BC metastasis, and the presence of TIM3+ tumor cells conferred high risk of relapse and poor survival in BC patients. TIM3 blockade therapy reduced the metastatic seeding and overall metastasis in preclinical models. These findings provide a new understanding of micrometastasis and the potential use of TIM3 blockade therapies in subclinical metastasis.

En metàstasi, l'existència de cèl·lules tumorals que superen el sistema immunitari durant la sembra d'òrgans primerenques és crucial, però la dinàmica de les interaccions tumor-immune durant la micrometàstasi no està clara. Identificar les vulnerabilitats de les micrometàstasis abans d'esclatar en macrometàstasis pot canviar les oportunitats terapèutiques per a la metàstasi. Aquí, informem d'una nova funció de TIM3 a les cèl·lules tumorals, que lidera la supervivència de la micrometàstasi i la fugida immune. Examinant la pressió immune selectiva en models de ratolí de metàstasi de càncer de mama (CM), vam trobar inesperadament TIM3 entre els gens més regulats a les cèl·lules CM metastàtiques supervivents. La selecció de cèl·lules tumorals TIM3+ es produeix específicament durant la sembra precoç de la micrometàstasi, escapant de l'atac immunitari i adquirint tija. L'ARN-seq d'una sola cèl·lula de cèl·lules immunitàries CD45 + va revelar la reprogramació de cèl·lules T γδ immunosupressores a la micrometàstasi TIM3 +, donant llicència al brot metastàsic d'escapament immune. Mecànicament, la pèrdua de TIM3 va provocar una reducció de la senyalització de β-catenina a les cèl·lules tumorals, disminuint l'agressivitat. Les dades clíniques van confirmar un augment de les cèl·lules tumorals TIM3+ en la metàstasi de CM i la presència de cèl·lules tumorals TIM3+ va conferir un alt risc de recaiguda i una mala supervivència en pacients amb CM. La teràpia de bloqueig TIM3 va reduir la sembra metastàtica i la metàstasi global en models preclínics. Aquestes troballes proporcionen una nova comprensió de la micrometàstasi i l'ús potencial de les teràpies de bloqueig de TIM3 en metàstasi subclínica.