CPEB1 and CPEB4 in skin homeostasis and tumorigenesis

Abstract

[eng] The skin epidermis is a continuously renewing tissue that requires a tightly regulated balance between keratinocyte proliferation and terminal differentiation to ensure proper structure and function. Despite substantial progress in characterizing the epigenomic and transcriptional regulatory mechanisms, the intricate control of epidermal homeostasis is still not fully understood. Emerging evidence is beginning to unveil the important role of post-transcriptional regulation by RNA-binding proteins, providing an additional layer of gene expression control essential for maintaining epidermal homeostasis and influencing skin tumor development. Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding Proteins (CPEBs) are a family of four RNA-binding proteins (CPEB1-4) that regulate mRNA translation and stability by dynamically modulating the poly(A) tail length of specific mRNA targets. Although initially discovered during meiotic maturation, CPEBs have also been identified in somatic cells, extending their role beyond meiosis. However, CPEB1 and CPEB4 have not been examined together in the context of epidermal homeostasis, and their specific contributions to this tissue remain unknown. In this work, we have characterized the roles of CPEB1 and CPEB4 in keratinocytes and the interfollicular epidermis. Our findings reveal opposing functions of CPEB1 and CPEB4 in epidermal homeostasis and skin tumorigenesis. We have identified their mRNA targets in keratinocytes and uncovered a novel and contrasting role of CPEB1 and CPEB4 in keratinocyte differentiation. Both proteins are upregulated during keratinocyte differentiation and mediate a specific post-transcriptional control that fine-tunes cellular profiles toward either proliferation or differentiation. Notably, by focusing on the Notch signaling pathway, we found that the deletion of CPEB1 and CPEB4 in keratinocytes results in opposing patterns of Notch activation, which correlate with distinct keratinocyte differentiation states. Altogether, our results provide mechanistic insights into how CPEB1 and CPEB4 are involved in keratinocyte differentiation, potentially through the modulation of Notch signaling. This study further underscores the relevance of post-transcriptional regulation by RNA-binding proteins in maintaining tissue homeostasis and offers new perspectives on the role of CPEBs in skin biology.

[cat] L’epidermis de la pell és un teixit en renovació contínua que requereix un equilibri estrictament regulat entre la proliferació i la diferenciació terminal dels queratinòcits per assegurar una estructura i funció adequades. Malgrat avenços substancials en la caracterització de mecanismes reguladors epigenètics i transcripcionals, el complex control de l’homeòstasi de l’epidermis encara no s’entén completament. Evidències emergents estan començant a desvelar l’important paper de la regulació post-transcripcional per part de les proteïnes d’unió a l’ARN, que proporcionen una capa addicional de control de l’expressió gènica essencial per al manteniment de l’homeòstasi de l’epidermis i la influència en el desenvolupament de tumors de pell. Les proteïnes d’unió a l’element de poliadenilació citoplasmàtica (CPEBs) són una família de quatre proteïnes d’unió a l’ARN (CPEB1-4) que regulen la traducció i l’estabilitat de l’ARNm mitjançant la modulació dinàmica de la longitud de la cua de poli(A) d’ARNm diana específics. Tot i que es van descobrir inicialment durant la maduració meiòtica, les CPEBs també s’han identificat en cèl·lules somàtiques, ampliant així la seva funció més enllà de la meiosi. Tot i així, la CPEB1 i la CPEB4 no s’han examinat conjuntament en el context de l’homeòstasi de l’epidermis i les seves contribucions específiques en aquest teixit encara no es coneixen. En aquest estudi, hem caracteritzat els papers de la CPEB1 i la CPEB4 en els queratinòcits i l’epidermis interfol·licular. Els nostres resultats revelen funcions oposades de la CPEB1 i la CPEB4 en l’homeòstasi de l’epidermis i la tumorigènesi de la pell. Hem identificat les seves dianes d’ARNm en queratinòcits i hem descobert un paper nou i contrastant de la CPEB1 i la CPEB4 en la diferenciació dels queratinòcits. Ambdues proteïnes incrementen la seva expressió durant la diferenciació dels queratinòcits i medien un control post-transcripcional específic que ajusta els perfils cel·lulars cap a la proliferació o bé la diferenciació. En concret, focalitzant- nos en la via de senyalització de Notch, hem trobat que la deleció de la CPEB1 i la CPEB4 en queratinòcits dona lloc a patrons oposats d’activació de Notch, els quals correlacionen amb diferents estats de diferenciació dels queratinòcits. En conjunt, els nostres resultats proporcionen coneixements mecanístics sobre com la CPEB1 i la CPEB4 estan implicades en la diferenciació dels queratinòcits, potencialment a través de la modulació de la senyalització de Notch. Aquest estudi destaca encara més la rellevància de la regulació post-transcripcional portada a terme per proteïnes d’unió a l’ARN en el manteniment de l’homeòstasi de teixit i ofereix noves perspectives sobre el paper de les CPEBs en la biologia de la pell.