Novel cell models for the identification of biomarkers and therapeutic targets in Inclusion Body Miositis

Abstract

[eng] INTRODUCTION:

Inclusion body myositis (IBM) is a rare inflammatory disease that affects the proximal and distal muscles and causes muscle weakness progressively. It begins from the age of 50 and the first symptoms usually appear in the quadriceps and flexors of the fingers. It is diagnosed from inflammatory, degenerative and mitochondrial histopathological findings in muscle biopsy. These findings are: at the inflammatory level, infiltration of CD8+ T lymphocytes in muscle fibers and abnormal expression of the major type I histocompatibility complex. At the degenerative level, the appearance of ribbed vacuoles in the cytoplasm, formed by poorly folded accumulated proteins and due to altered or insufficient autophagy. At the mitochondrial level, frayed red fibers (RRF), COX-negative fibers and some SDH-positive fibers can be seen. IBM was considered the sporadic form (sIBM) of inclusion body myopathies, genetically based muscle diseases that have some common features, such as ribbed vacuoles, but do not present inflammation. For this reason, the terms sIBM and IBM have been used interchangeably in various studies. In order to study the etiology of diseases, models of the disease are often used, which can be cellular, animal, computational, etc., and which help to obtain evidence of the etiology, evolution or effective treatments for a certain disease. In the case of IBM, the etiology is not known and there are no validated disease models, biomarkers or effective treatments.

[cat] INTRODUCCIÓ:

La Miositis per cossos d’inclusió (IBM) és una malaltia minoritària inflamatòria que afecta als músculs proximals i distals i causa debilitat muscular de forma progressiva. Debuta a partir dels 50 anys i els primers símptomes solen aparèixer als quàdriceps i als flexors dels dits. Es diagnostica a partir de les troballes histopatològigues inflamatòries, degeneratives i mitocondrials en la biòpsia muscular. Aquestes troballes són: a nivell inflamatori, infiltració de limfòcits T CD8+ en les fibres musculars i expressió anormal del complex major d’histocompatibilitat tipus I. A nivell degeneratiu, aparició de vacuoles ribetejades al citoplasma, formades per proteïnes acumulades mal plegades i a causa de l’autofàgia alterada o insuficient. A nivell mitocondrial, s'aprecien fibres vermelles esfilagarçades (RRF), fibres COX negatives i algunes SDH positives. La IBM va ser considerada la forma esporàdica (sIBM) de les miopaties per cossos d’inclusió, malalties musculars amb base genètica que presenten alguns trets comuns, com les vacuoles ribetejades, però no presenten inflamació. Per això, els termes sIBM i IBM s’han utilitzat indistintament en diversos estudis. Per a poder estudiar l’etiologia de les malalties, moltes vegades es fan servir models de la malaltia, que poden ser cel·lulars, animals, computacionals, etc. i que ajuden a obtenir evidencia de l’etiologia, evolució o tractaments efectius per a una determinada malaltia. En el cas de la IBM, l'etiologia no es coneix i no hi ha models validats de malaltia, biomarcadors ni tractaments efectius.

HIPÒTESI:

La hipòtesi d’aquesta tesi és que nous models cel·lulars derivats de pacients amb IBM recapitularan els trets moleculars principals del teixit diana, el múscul, i podran contribuir a validar nous models de malaltia, a conèixer l’etiologia i identificar biomarcadors per al diagnòstic i pronòstic de la IBM.