Evaluación de la conectividad cerebral efectiva en individuos sanos y con trastornos de salud mental

Abstract

[spa] Esta tesis doctoral se centra en la aplicación de técnicas de conectividad efectiva como herramienta para detectar alteraciones en los circuitos cerebrales de personas con condiciones de salud vinculadas a disregulaciones de la conectividad cerebral. En este trabajo, pretendemos evaluar la posible utilidad de las técnicas de conectividad efectiva para detectar alteraciones cerebrales que no solo puedan ser utilizadas con fines de caracterización de los trastornos estudiados, sino también como medidas predictivas de la evolución del estado de salud de las personas. La investigación aborda específicamente la obesidad y las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer (EA), dos condiciones de gran impacto en la salud pública. La obesidad es uno de los principales factores de riesgo de muchas enfermedades no transmisibles, como la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares, que son las principales causas de muerte en el mundo. Por otro lado, la EA es la forma más común de demencia y hasta la fecha no existe un tratamiento curativo. El objetivo de este trabajo es estudiar los cambios de conectividad efectiva utilizando el modelado causal dinámico (MCD) en estas dos enfermedades. Específicamente, pretendemos evaluar cómo se ven afectados los mecanismos de la regulación de las emociones en pacientes con obesidad, mientras que en pacientes en etapas que podríamos considerar premórbidas de la EA, pretendemos estudiar cómo la conectividad efectiva del Locus Coeruleus (LC) se modifica a lo largo del tiempo. La hipótesis general de esta investigación es que ambas poblaciones de pacientes presentarán alteraciones en la conectividad efectiva al ser comparadas con controles sanos de distribución de edad y sexo comparables. La investigación se ha desarrollado en dos estudios. En el primer estudio, que versa sobre la regulación emocional en mujeres obesas, se reclutaron 102 mujeres adultas con un Índice de Masa Corporal (IMC) comprendido entre 18.5 y 60. Cuarenta y ocho de estas participantes tenían obesidad (IMC > 30). Todas las participantes se sometieron a un examen de resonancia magnética funcional en el que se evaluó un paradigma de reevaluación cognitiva, que incluía tres condiciones: "Observar", "Experimentar" y "Regular", presentadas siguiendo un diseño de bloques. Posteriormente a la adquisición de las imágenes, se analizaron las activaciones asociadas a la tarea en todo el cerebro, para luego realizar un análisis de conectividad efectiva utilizando un MCD entre las áreas de activación más significativas. El resultado principal es que un IMC más alto está asociado con una modulación inhibidora menos efectiva de la amígdala por parte de las regiones de control prefrontal durante la reevaluación cognitiva. En el segundo estudio, sobre los cambios en la conectividad efectiva asociados a las etapas iniciales de la EA, la muestra estuvo compuesta por 73 individuos de entre 60 y 76 años. Estos se dividieron en tres grupos que consistían en 23 pacientes con diagnóstico primario de trastorno depresivo mayor (TDM) en la vejez, 22 con deterioro cognitivo leve amnésico (DCL-a) y 28 controles sanos (CS). Todos los participantes realizaron dos sesiones de resonancia magnética estructural y funcional en estado de reposo en dos puntos de tiempo separados por un intervalo de 2 años con el fin de analizar los cambios estructurales y funcionales asociados con el paso del tiempo. Las imágenes estructurales se analizaron con métodos longitudinales utilizando un modelado difeomorfo simétrico. Posteriormente, se utilizó un modelo causal dinámico espectral (MCDe) para modelar la conectividad efectiva entre el Locus Coeruleus (LC) y tres regiones que presentaron una disminución de volumen en el análisis estructural longitudinal. En comparación con el grupo de control, los pacientes con DCL-a o TDM presentaron alteraciones en la conectividad efectiva del LC con estas regiones a lo largo del tiempo. En conjunto, estos hallazgos destacan alteraciones en la conectividad efectiva que afectan tanto a procesos cognitivos específicos como a cambios a lo largo del tiempo en circuitos cerebrales. En el primer estudio, una modulación inhibidora menos efectiva podría provocar una estrategia desadaptativa de regulación de las emociones que lleve a que pacientes con sobrepeso utilicen la ingesta de alimentos como estrategia de regulación emocional. Para el segundo estudio, la existencia de tanto aumentos como disminuciones de conectividad efectiva nos muestra que los mecanismos de compensación funcional asociados con la evolución de la patología pueden coexistir con otros cambios asociados con las etapas prodrómicas de la EA. Además de contribuir al conocimiento neurobiológico de estas patologías, esta investigación demuestra cómo las técnicas de conectividad efectiva pueden identificar marcadores de disregulación en circuitos cerebrales, con implicaciones potenciales para la predicción de la evolución del estado de salud de las personas.

[eng] This doctoral thesis focuses on the application of effective connectivity techniques as a tool to detect alterations in the brain circuits of individuals with health conditions linked to dysregulations in brain connectivity. In this work, we aim to assess the potential utility of effective connectivity techniques not only for characterizing the studied disorders but also as predictive measures of individuals' health evolution. The research specifically addresses obesity and the early stages of Alzheimer's disease (AD), both of which have significant impacts on public health. Obesity stands as a major risk factor for various non-communicable diseases, including diabetes, cardiovascular diseases, and strokes, which are leading causes of death worldwide. On the other hand, AD is the most common form of dementia, and as of now, there is no curative treatment. The objective of this work is to investigate changes in effective connectivity using dynamic causal modeling (DCM) in these two diseases. Specifically, we intend to evaluate how emotion regulation mechanisms are affected in patients with obesity, and in patients in what we might consider prodromal stages of AD, we aim to study how the effective connectivity of the Locus Coeruleus (LC) changes over time. The general hypothesis of this research is that both patient populations will present alterations in effective connectivity when compared to healthy controls of comparable age and sex distribution. The research has unfolded in two studies. In the first study, focusing on emotional regulation in obese women, 102 adult women with a Body Mass Index (BMI) ranging from 18.5 to 60 were recruited. Forty-eight of these participants had obesity (BMI > 30). All participants underwent a functional magnetic resonance imaging (fMRI) examination evaluating a cognitive reappraisal paradigm, including three conditions: "Observe," "Experience," and "Regulate," presented in a block design. Subsequent to image acquisition, task-associated activations throughout the brain were analyzed, followed by an analysis of effective connectivity using DCM among the most significant activation areas. The main result indicates that a higher BMI is associated with a less effective inhibitory modulation of the amygdala by prefrontal control regions during cognitive reappraisal. In the second study, investigating changes in effective connectivity associated with the early stages of AD, the sample comprised 73 individuals aged 60 to 76. They were divided into three groups: 23 patients with a primary diagnosis of late-life major depressive disorder (MDD), 22 with amnestic mild cognitive impairment (aMCI), and 28 healthy controls (HC). All participants underwent two sessions of structural and functional resting-state magnetic resonance imaging at two time points separated by a 2-year interval to analyze structural and functional changes associated with time progression. Structural images were analyzed longitudinally using symmetric diffeomorphic modeling. Subsequently, a spectral dynamic causal model (spDCM) was used to model effective connectivity between the Locus Coeruleus (LC) and three regions that showed a volumetric decrease in the longitudinal structural analysis. In comparison to the control group, patients with aMCI or MDD exhibited alterations in effective connectivity between the LC and these regions over time. Overall, these findings highlight alterations in effective connectivity affecting both specific cognitive processes and changes over time in brain circuits. In the first study, a less effective inhibitory modulation could lead to a maladaptive emotion regulation strategy, where overweight patients use food intake as an emotional regulation strategy. For the second study, the existence of both increases and decreases in effective connectivity demonstrates that functional compensation mechanisms associated with pathology evolution can coexist with other changes linked to prodromal stages of AD. Beyond contributing to the neurobiological understanding of these pathologies, this research demonstrates how effective connectivity techniques can identify markers of dysregulation in specific brain circuits, with potential implications for predicting individuals' health evolution.